ІНТЕРЛЕЙКІН-1Α У РЕГУЛЯЦІЇ ЖИТТЄВОГО ЦИКЛУ ВОЛОССЯ: МОЖЛИВОСТІ ВИКОРИСТАННЯ У ТРИХОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

Ігор Анатолійович ПОМИТКІН,
к.х.н., головний розробник та науковий консультант
United Cosmeceuticals (Швейцарія)

Інтерлейкін-1α – це епідермальний цитокін, дія якого в нормі майже виключно обмежена шкірою та асоційованими з нею структурами. Результати досліджень на експериментальних моделях та людях свідчать про можливість застосування препаратів IL-1α у ситуаціях підвищеного тимчасового випадання волосся (стрес, дія цитотоксичних факторів, хіміотерапія тощо). У цій статті розповідається про дослідження впливу пептидної композиції, що містить синтетичний аналог IL-1α, на волосся: їх випадання достовірно зменшилося порівняно з вихідними значеннями. Крім того, ефект, що спостерігався, був статистично достовірним порівняно з плацебо.

Інтерлейкін-1α – епідермальний цитокін

Інтерлейкін-1α (IL-1α) - це цитокін, що відіграє важливу роль у підтримці нормального гомеостазу шкіри та асоційованих зі шкірою структур, у т.ч. волосяних фолікулів. Кератиноцити епідермісу виробляють IL-1α постійно та у суттєвих кількостях. Біологічна активність IL-1α розподілена приблизно порівну між роговим шаром (stratum corneum) та живими кератиноцитами епідермісу [1–3]. Один грам рогового шару епідермісу містить 600 тис. МО активності IL-1α [1]. Для порівняння: вміст IL-1α у крові людини в нормі у 300 тис. разів менший, ніж у шкірі [4]. Тому можна стверджувати, що IL-1α - це епідермальний цитокін, дія якого в нормі майже виключно обмежена шкірою та асоційованими з нею структурами.

Інтерлейкін-1α у регуляції життєвого циклу волосся

Дослідження in vitro показали, що епідермальний IL-1α може брати участь у регуляції життєвого циклу волосся. IL-1α не впливає на фізичне зростання волосся, хоча регулює проліферацію кератиноцитів матриксу волосяного фолікула.

Ця регуляція є складною. IL-1α пригнічує проліферацію кератиноцитів при прямій дії [5-7]. Однак у тих же концентраціях IL-1α стимулює проліферацію кератиноцитів матриксу через стимуляцію продукції фактора росту кератиноцитів (KGF) папілярними клітинами волосяного фолікула [8]. Індукований KGF відомий як необхідний активатор проліферації кератиноцитів і медіатор росту фолікулів [9], а також агент, що захищає волосяні фолікули від загибелі при дії ультрафіолетового випромінювання, цитотоксичних агентів і хіміотерапії [10].

Серед інших факторів, що експресуються папілярними клітинами у відповідь на IL-1α, були виявлені [8]:

• фактор зростання гепатоцитів (HGF);
• фактор зростання гранулоцитів та макрофагів (GM-CSF);
• фактор зростання судинного ендотелію (VEGF);
• інгібітор протеаз PN1, відомий маркер фази анагену у життєвому циклі волосся.

Вищезгадані фактори беруть участь у зростанні та диференціації волосяного фолікула, фізичному подовженні волосся, підтримці належного судинного оточення навколо волосяного фолікула під час фази росту волосся (анагену). Загалом профіль ефектів IL-1α на папілярні клітини волосяного фолікула відповідає підтримці фази анагену у циклі волосся.

Інтерлейкін-1α: дослідження in vivo

Захисний ефект IL-1 на волосся було виявлено у кількох дослідженнях. Введення IL-1 перешкоджало масивному випаданню волосся у щурів при хіміотерапії цитозинарабінозидом [11-13].

В експериментальній моделі гніздової алопеції (alopecia areata) успішне лікування антраліном супроводжувалося підвищеною продукцією IL-1 [14]. Використання ад'юванту AS101 значно запобігало масовому випаданню волосся у пацієнтів у курсі хіміотерапії [15]. На думку авторів, останній ефект був пов'язаний з прямою дією IL-1 або захисною дією індукованого інтерлейкіном KGF. Як доказ було представлено достовірну кореляцію (p = 0,0001) між збільшенням продукції IL-1α у відповідь на AS101 та зниженням випадання волосся при хіміотерапії у людей, а також результати дослідження на щурах, у яких використання антагоніста рецептора IL-1 повністю знімало захисний ефект AS101 Загалом результати досліджень на експериментальних моделях та людях свідчать про можливість застосування препаратів IL-1α у ситуаціях підвищеного тимчасового випадання волосся (стрес, дія цитотоксичних факторів, хіміотерапія тощо).

Dermatopoietin® - пептидна композиція, що містить IL-1α

Контрольоване використання IL-1α у складі зовнішніх трихологічних продуктів є проблемою, тому що епідерміс експресує додаткову кількість ендогенного IL-1α у відповідь на аплікації екзогенного IL-1α [16]. Ця незвичайна властивість унеможливлює точний підбір ефективної дози IL-1α. Для придушення небажаної експресії ендогенного інтерлейкіну-1α була розроблена пептидна композиція Dermatopoietin®. Вона містить рекомбінантний людський IL-1α, отриманий на основі синтетичної ДНК (sh-Polypeptide-17) та синтетичний пептид (Hexapeptide-18). Основна функція останнього полягає у придушенні експресії ендогенного IL-1α у кератиноцитах у відповідь на стимуляцію екзогенним IL-1α. Результати клінічних випробувань пептидної композиції Dermatopoietin® на випадання волосся у нормальних здорових волонтерів представлені нижче.

Клінічне дослідження пептидної композиції Dermatopoietin®

Метою дослідження була оцінка ефективності пептидної композиції Dermatopoietin® при зовнішньому застосуванні на зменшення випадання волосся у здорових добровольців (див. таблицю). Початкова величина випадання волосся для кожного волонтера була встановлена ​​як середнє щоденне випадання волосся за 4 дні, що передують аплікаціям продукту або плацебо. Продукт або плацебо наносили на волосисту частину шкіри голови 1 раз на день двома курсами по 4 дні з перервою 10 днів. Швидкість випадання волосся в обох групах визначалася у 6 сесіях протягом 3 місяців.

Таблиця. Клінічне дослідження пептидної композиції Dermatopoietin®

Малюнок. А - Зміна у часі кількості випадаючого волосся у волонтерів, які отримували досліджуваний продукт або плацебо, у відсотках до вихідних значень. В - Різниця між кількістю волосся, що випало, між волонтерами, що отримували досліджуваний гель і плацебо.

* Достовірна відмінність від плацебо (*p<0,05). # Достовірна відмінність від вихідних значень.

Результати дослідження представлені на малюнку як середня зміна кількості волосся, що випало, виражене у відсотках порівняно з вихідною щоденною величиною випадіння волосся. На малюнку видно, що процес випадання волосся мав циклічний характер обох групах. Випадання волосся у групі добровольців, які отримували плацебо, змінювалося в межах ±10–12% вихідних значень, проте ці зміни були статистично недостовірними (p = 0,21 – 0,48). Навпаки, достовірні зміни спостерігалися групи, отримувала досліджуваний продукт. Випадання волосся вірогідно поменшало порівняно з вихідними значеннями. Крім того, спостерігається ефект був статистично достовірним у порівнянні з плацебо. Середня за 3 міс зміна у випаданні волосся в групах волонтерів, які отримували досліджуваний продукт та плацебо, склала –25,1 ± 5,5% та +0,8 ± 3,5% відповідно, причому різниця між групами була статистично достовірною (p = 0,002). Небажаний побічний ефект (свербіж) був відзначений у одного волонтера, який отримував плацебо. Ця ситуація стосується індивідуальної чутливості до неактивних компонентів гелю, але не пептидної композиції. Жодних побічних ефектів не було зазначено у групі волонтерів, які отримували пептидну композицію Dermatopoietin®.

Резюме

Слід зазначити, що результати клінічного дослідження відповідають викладеним вище літературним даним про захисний ефект IL-1α саме щодо випадання волосся. Таким чином, пептидна композиція Dermatopoietin ®, що містить у своєму складі рекомбінантний людський IL-1α, добре переносилася та достовірно знижувала випадання волосся у здорових добровольців порівняно з плацебо при короткочасному курсовому застосуванні. Позитивний захисний ефект композиції зберігався протягом 2,5 місяців після закінчення її застосування.

Література

1. Gahring L.C., Buckley A., Daynes R.A. Presence of epidermal-derived thymocyte activating factor/interleukin-1 in normal human stratum corneum. J Clin Invest 1985; 76(4): 1585–1591.

2. Hauser C., Saurat J.H., Schmitt A., Jaunin F., Dayer J.M. Interleukin-1 is present in normal human epidermis. J Immunol 1986; 136(9): 3317–3323.

3. Schmitt A., Hauser C., Jaunin F., Dayer J.M., Saurat J.H. Normal epidermis contains high amounts of natural tissue IL-1: Вiochemical analysis by HPLC identifies a MW approximately 17 Kd form with a pH 5.7 and a MW approximately 30 Kd form. Lymphokine Res 1986; 5(2): 105–118.\

4. Kimura H., Suzui M., Nagao F., Matsumoto K. Highly sensitive determination of plasma cytokines by time-resolved fluoroimmunoassay; effect of bicycle exercise on plasma level of interleukin-1 alpha (IL-1 alpha), tumor necrosis factor alpha (TNF alpha), and interferon gamma (IFN gamma). Anal Sci 2001; 17(5): 593–597.

5. Harmon C.S., Nevins T.D. IL-1 alpha inhibits human hair follicle growth and hair fiber production in whole-organ cultures. Lymphokine Cytokine Res 1993; 12(4): 197–203.

6. Harmon C.S. Nevins T.D. Evidence that activation of protein kinase A inhibits human hair follicle growth and hair fibre production in organ culture and DNA synthesis in human and mouse hair follicle organ culture. Br J Dermatol 1997; 136(6): 853–858.

7. Hoffmann R., Eicheler W., Wenzel E., Happle R. Interleukin-1betainduced inhibition of hair growth in vitro is mediated by cyclic AMP. J Invest Dermatol 1997; 108(1): 40–42.

8. Boivin W.A., Jiang H., Utting O.B., Hunt D.W. Influence of interleukin-1alpha on androgen receptor expression and cytokine secretion by cultured human dermal papilla cells. Exp Dermatol 2006; 15(10): 784–793.

9. Danilenko D.M., Ring B.D., Yanagihara D., Benson W., Wiemann B., Starnes C.O., Pierce G.F. Keratinocyte growth factor is an important endogenous mediator of hair follicle growth, development, and differentiation. Normalization of the nu/nu follicular differentiation defect and amelioration of chemotherapy-induced alopecia. Am J Pathol 1995; 147(1): 145–154.

10. Braun S., Krampert M., Bodo E., Kumin A., Born-Berclaz C., Paus R., Werner S. Keratinocyte growth factor protects epidermis and hair follicles from cell death induced by UV irradiation, chemotherapeutic or cytotoxic agents. J Cell Sci. 2006; 119 (Pt 23): 4841–4849.

11. Hussein A.M., Jimenez J.J., McCall C.A., Yunis A.A. Protection from chemotherapy-induced alopecia in a rat model. Science 1990; 249(4976): 1564–1566.

12. Hussein A.M. Interleukin-1 protects against 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine- induced alopecia in the newborn rat animal model. Cancer Res 1991; 51(12): 3329–3330.

13. Jimenez J.J., Wong G.H., Yunis A.A. Interleukin-1 protects from cytosine arabinoside-induced alopecia in the rat model. FASEB J 1991; 5: 2456–2458.

14. Tang L., Cao L., Pelech S., Lui H., Shapiro J. Cytokines and signal transduction pathways mediated by anthralin in alopecia areataaffected Dundee experimental balding rats. J Investig Dermatol Symp Proc 2003; 8(1): 87–90.

15. Sredni B., Xu R.H., Albeck M., Gafter U., Gal R., Shani A., Tichler T., Shapira J. Bruderman I., Catane R., Kaufman B., Whisnant J.K., Mettinger K.L., Kalechman Y. The protective role of the immunomodulator AS101 against chemotherapy-induced alopecia studieson human and animal models. Int J Cancer 1996; 65(1): 97–103.

16. Lee S.W., Morhenn V.B., Ilnicka M., Eugui E.M., Allison A.C. Autocrine stimulation of interleukin-1 alpha and transforming growth factor alpha production in human keratinocytes and its antagonism by glucocorticoids. J Invest Dermatol 1991; 97(1): 106–110.